Der hl. Leo stammte aus dem toskanischen Adel und wurde frühzeitig Priester. Später stieg er zum Archidiakon der Kirche von Rom auf, und 440 wurde er während einer Mission in Gallien in Abwesenheit zum Nachfolger von Papst Coelestin gewählt. Er zeichnete sich vor allem im Kampf gegen die Häresien aus. Als das Pseudo-Konzil von Ephesos von 449, das Leo selbst als “Räubersynode“ bezeichnete, infolge der Intrigen des monophysitischen Häretikers Eutyches und des einflussreichen Ministers Chrysaphos den hl. Patriarchen Flavianos von Konstantinopel (16.2.) verurteilte und absetzte, ließ der Papst die Beschlüsse dieser widerrechtlichen Versammlung durch eine Synode der westlichen Bischöfe für nichtig erklären. Schon vor Flavianos‘ Absetzung hatte Leo dem Patriarchen einen Brief zukommen lassen, in welchem er den Glauben der Kirche bezüglich der zwei Naturen unseres Herrn Jesus Christus in aller Klarheit darlegte:
„…Die Eigenschaften der beiden Naturen (der göttlichen und der menschlichen) bleiben mithin vollständig erhalten, vereinen sich aber in einer einzigen Person – Erhabenheit verbindet sich mit Demut, Macht mit Schwäche, Ewigkeit mit Sterblichkeit… die dem Leiden unzugängliche Natur vereinte sich mit jener, die des Leidens fähig ist, und wie es notwendig war, um uns zu retten, konnte Jesus Christus, zum Menschen geworden, einziger Mittler zwischen Gott und den Menschen, in Seiner menschlichen Natur sterben und zugleich in Seiner göttlichen Natur unsterblich bleiben… Er nahm die Gestalt der Knechtschaft an ohne das Makel der Sünde und erhöhte die Menschheit, ohne die Gottheit herabzusetzen, denn dieser Abstieg, durch den sich der Unsichtbare sichtbar machte und durch den der Schöpfer, der Herr aller Dinge, sich zu einem Sterblichen zu machen geruhte, war ein Entgegenkommen Seiner Barmherzigkeit und nicht eine Verminderung Seiner Macht… Der Sohn Gottes ist zwar herabgestiegen von der himmlischen Wohnstatt und in diese Welt gekommen, doch ohne die Herrlichkeit Seines Vaters zu verlassen. In einer neuen Ordnung der Dinge wurde Er geboren durch eine neue Art der Geburt… Dieselbe Person ist zugleich wahrer Gott und wahrer Mensch, und diese Einheit ist durchaus wirklich, denn man findet in ihr zugleich die Menschlichkeit des Menschen und die Größe Gottes… Die katholische Kirche (“katholisch im Sinne des Glaubensbekenntnisses“) lebt und besteht fort durch diesen Glauben, dass in Christus Jesus das Menschsein nicht ohne wirkliche Göttlichkeit ist und die Göttlichkeit nicht ohne wirkliches Menschsein.“
An der Räubersynode von Ephesos wurde dieser Brief von den Häretikern abgewiesen, doch am 4. Ökumenischen Konzil in Chalkedon von 451 wurde er vor allen hl. Vätern feierlich vorgelesen, und sie billigten ihn, indem sie einhellig riefen: „Dies ist der Glaube der Apostel, dies ist der Glaube der Väter. Petrus hat gesprochen durch Leos Mund!“
Nachdem der hl. Leo 452 bei Mantua dem Hunnen Attila und seinen Horden entgegen getreten war und seinen Rückzug erwirkte und 455 den Wandalen Geiserich zum Verzicht auf die Brandschatzung Roms und die Niedermetzelung seiner Bewohner bewogen hatte, widmete er den Rest seines Lebens der Tröstung und Aufrichtung seiner schwergeprüften Gläubigen, dem Wiederaufbau des christlichen Lebens in der Stadt und dem Kampf für die Verteidigung des Dogmas von Chalkedon, das durch die Reaktion der vielen Monophysiten vor allem in der Kirche von Alexandria gefährdet war. Er entschlief in Frieden im Jahr 461, nach einer Amtszeit von 21 Jahren.
